Từ tháng 3-1964, đế quốc Mỹ thực hiện kế hoạch mới, kế hoạch Giônxơn - Mắc Namara, nhằm bình định miền Nam trong vòng 2 năm (1964-1965). Chúng lập ra bộ chỉ huy liên hợp Việt-Mỹ, tăng thêm 6.000 cố vấn và lính chiến đấu Mỹ, đưa số quân Mỹ ở miền Nam lên 2 vạn tên vào cuối năm 1964.
Âm mưu mới của Mỹ đã vấp phải sức phản kháng vô cùng mãnh liệt của các tầng lớp nhân dân cả nước, trực tiếp là nhân dân miền Nam. Phong trào chống Mỹ-Khánh từ Huế, Sài Gòn lan ra các thành phố và thị xã toàn miền Nam. Ngày 20-8-1964, 20 vạn đồng bào Sài Gòn bao vây “Dinh Độc lập”, đòi Nguyễn Khánh từ chức. Ngày 24-8-1964, 3 vạn đồng bào thành phố Đà Nẵng tuần hành kết hợp với bãi chợ, bãi khoá. Ngày 20-9-1964, hơn 10 vạn công nhân Sài Gòn-Gia Định bãi công và tuần hành phản đối chế độ độc tài quân sự Mỹ-Khánh, v.v...
Phong trào đấu tranh sôi sục của nhân dân miền Nam đã đẩy nhanh cuộc khủng hoảng trong nguỵ quyền Sài Gòn. Chỉ trong vòng 1 năm rưỡi, từ tháng 11-1963 đến tháng 6-1965, đã xảy ra 14 cuộc đảo chính và phản đảo chính giữa bọn tay sai Mỹ. Nhân dân thành phố Sài Gòn và nhiều thành phố khác đã tạo điều kiện cho các lực lượng vũ trang giải phóng tổ chức nhiều trận đánh rất táo bạo, có hiệu suất cao, nhằm thẳng vào bọn chỉ huy Mỹ và các lực lượng kỹ thuật của chúng ở sào huyệt: Trận tiến công Toà đại sứ Mỹ diệt 217 tên; trận tập kích rạp chiếu bóng Kinh Đô diệt 150 tên Mỹ; trận đánh đắm tàu chở máy bay Cađơ 15 nghìn tấn ở cảng Sài Gòn; trận đánh tàu chở xăng của Mỹ trên sông Nhà Bè thiêu huỷ 70 vạn lít xăng; trận đánh sập khách sạn Caraven (Sài Gòn) giết và làm bị thương gần 100 quân Mỹ; trận đánh mìn vào Khách sạn Brinh (Sài Gòn) khiến 68 tên chết và bị thương; trận bắn súng cối vào sân bay Biên Hoà phá huỷ và làm hỏng 13 máy bay; trận tiến công sân bay Plâycu diệt 359 tên Mỹ và 42 máy bay; trận đánh sân bay Đà Nẵng, diệt 139 tên Mỹ và phá huỷ 47 máy bay, v.v...
Từ ngày 1 đến ngày 8-11-1964, tại một địa điểm thuộc vùng giải phóng Tây Ninh, Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam tổ chức Đại hội lần thứ II, nhằm động viên nhân dân miền Nam dốc toàn lực, thực hiện đến cùng cuộc kháng chiến toàn diện và trường kỳ chống đế quốc Mỹ xâm lược và bè lũ tay sai bán nước, tiến lên giành thắng lợi to lớn hơn nữa trong thời gian trước mắt. Đại hội kêu gọi mọi người Việt Nam không phân biệt dân tộc, tôn giáo, đảng phái, giai cấp, tầng lớp xã hội, trong và ngoài nước đoàn kết chặt chẽ dưới lá cờ cứu nước của Chủ tịch Hồ Chí Minh, kiên cường chiến đấu vì độc lập, tự do của cả nước. Đại hội đã nhất trí bầu lại Luật sư Nguyễn Hữu Thọ làm Chủ tịch ủy ban Trung ương Mặt trận Dân tộc Giải phóng miền Nam Việt Nam.
Tháng 12-1964, quân và dân miền Nam giành thắng lợi lớn trong trận Bình Giã (Bà Rịa) đây là trận đầu tiên quân chủ lực giải phóng chủ động tiến công quân chủ lực ngụy trong 6 ngày đêm, diệt gọn 2 tiểu đoàn cơ động và 1 chi đoàn xe bọc thép M.113 của địch, bắn rơi, bắn hỏng 37 máy bay.
Sau chiến thắng Bình Giã, quân giải phóng tiếp tục tiêu diệt nhiều tiểu đoàn quân chủ lực nguỵ trong các trận An Lão, Đèo Nhông, Plâycu, Đồng Xoài, Ba Gia. Tính chung trong 6 tháng đầu năm 1965, quân và dân miền Nam đã loại khỏi vòng chiến đấu 90 nghìn tên địch, trong đó có 3 nghìn tên xâm lược Mỹ.
Thắng lợi của quân và dân miền Nam và thất bại của địch đã làm thay đổi so sánh lực lượng trên chiến trường theo hướng có lợi cho quân và dân miền Nam. Lực lượng vũ trang giải phóng với ba thứ quân đã lớn mạnh vượt bậc. Vùng giải phóng đã mở rộng, chiếm phần lớn lãnh thổ miền Nam, trở thành hậu phương trực tiếp và vững chắc của cách mạng miền Nam. Trong vùng giải phóng, quyền làm chủ thuộc về nhân dân, trật tự xã hội mới xuất hiện, ruộng đất của bọn Việt gian bị tịch thu và chia cho nông dân thiếu ruộng. Trong khi đó, về phía địch, chỗ dựa chủ yếu của “chiến tranh đặc biệt“ là nguỵ quân, nguỵ quyền; hệ thống “ấp chiến lược” và thành thị đều bị lung lay tận gốc. Quân ngụy đứng trước nguy cơ tan vỡ. Hầu hết các lực lượng vũ trang địa phương của địch bị tan rã, chủ lực ngụy không chống đỡ nổi những quả đấm của chủ lực quân giải phóng. Hệ thống “ấp chiến lược” bị sụp đổ đến 4/5, các tầng lớp trung gian ngày càng ngả về xu hướng chống Mỹ, ủng hộ hoà bình, trung lập.
Thấy rõ nguy cơ sụp đổ của ngụy quân, ngụy quyền và sự thất bại hoàn toàn của“chiến tranh đặc biệt” ở miền Nam, đế quốc Mỹ đã đưa lực lượng chiến đấu của Mỹ trực tiếp tiến hành“chiến tranh cục bộ” ở miền Nam, đồng thời mở cuộc chiến tranh phá hoại, chủ yếu bằng không quân đối với miền Bắc hòng cứu vãn tình thế.